肿瘤受体成像

Mankoff,David A Link,Jeanne M; Linden,Hannah M; Sundararajan,Lavanya; Krohn,Kenneth A肿瘤受体在肿瘤发生和肿瘤生长中起重要作用,并且已成为肿瘤特异性治疗的最早靶点,例如,乳腺癌中的雌激素受体

受体表达知识是针对肿瘤受体的治疗的关键传统上通过活检材料的测定获得肿瘤受体成像提供补充信息,包括评估整个肿瘤负荷和表征肿瘤受体表达的异质性配体 - 受体相互作用的性质对成像提出了挑战 - 特别是需要低分子浓度的成像探针,以避免因非特异性摄取而使受体饱和并增加背景因此,迄今为止,肿瘤受体成像的许多工作都是通过放射性核素探针进行的

在此肿瘤受体成像概述中,受体生物化学和生物学方面的基础本文综述了乳腺癌中雌激素 - 雌激素受体系统作为一个示例性例子,对3种受体系统 - 类固醇受体,生长抑素受体和生长因子受体的放射性核素受体成像进展的实例进行了重点介绍,并对最近的研究进行了综述

受体成像与其他分子成像模式综述关键词:肿瘤;受体;成像J Nucl Med 2008; 49:149S-163S DOI:102967 / jnumed107045963癌症治疗越来越具有针对性和特异性,利用在肿瘤中独特表达或显着过表达的生物学靶点肿瘤受体已成为癌症治疗的最早靶点,并取得了显着的成功

内分泌相关癌症如乳腺癌,前列腺癌和甲状腺癌的治疗(1-3)分子癌生物学的进展揭示了越来越多的肿瘤靶点,其中许多是受体,如表皮生长因子( EGF)受体(EGFR)(4)测量肿瘤受体表达的能力对于选择受体靶向治疗的患者至关重要(2)虽然这一信息传统上是通过活检材料的体外分析获得的,但最近的研究已经强调了肿瘤受体成像的互补价值,用于测量区域肿瘤受体的表达,这可能是非常不同的肿瘤受体成像因子分析分子成像中重要的新兴主题:表征肿瘤生物学,确定治疗目标,并描绘靶向癌症治疗的药效学(5,6)成像的优势包括无创性,测量受体表达的能力,以及整个疾病负担,从而避免异质受体表达可能发生的抽样误差,以及药物对靶标的体内作用的系列研究的可能性非常实际的考虑因素是成像可以评估对样品和分析具有挑战性的位点的受体表达,例如骨转移这篇综述讨论受体药理学,肿瘤受体的生物学以及肿瘤受体成像的特殊考虑因素,以雌激素受体(ER)为例说明这一讨论随后是类固醇受体成像研究的重点

,生长抑素受体(SSTRs)和生长因子受体,例如3种不同类型的肿瘤受体的这些主题选自肿瘤受体成像的广泛研究(表1)受体药理学所有受体的共同点是配体和受体的相互作用,其中配体与受体的特异性结合受体导致下游生化或生理变化{7,8}配体 - 受体结合可通过多种机制激活或抑制下游过程,如G蛋白激活(如PARI),酪氨酸激酶激活(如EGFR),或激活转录(例如,ER)(9-11)引起生理变化与受体结合的配体,通常是天然存在的配体被称为激动剂配体结合受体并阻断激动剂的结合,但不激活变化的配体被称为拮抗剂 针对肿瘤受体系统的药物最常使用受体拮抗剂,例如他莫昔芬,其阻断雌激素与ER的结合

或者,一些药物降低激动剂的水平以降低配体 - 受体相互作用,例如,抑制甲状腺的左旋甲状腺素

- 在治疗甲状腺癌中刺激激素水平(12)表1肿瘤受体显像剂的选定实例配体 - 受体相互作用是双分子化学反应受体的浓度通常非常低;例如,乳腺癌中ER表达水平在3-100fmol /毫克蛋白质的范围内(13)此外,受体特异性配体以高亲和力与受体结合,并且通常具有非常低的配体 - 受体解离

速率(7)低受体浓度和高配体 - 受体亲和力的组合导致配体 - 受体结合的总体能力低这种性质有助于药物治疗,其目的是用拮抗剂使受体饱和

通过激动剂阻止受体活化然而,高亲和力,低容量的配体 - 受体结合反应对成像提出了挑战,因为可以促成特定受体图像的分子数量很少

此外,配体与血浆的非特异性结合蛋白质和非靶组织可以限制成像剂的递送并有助于非目标图像背景由于这些原因,受体结合的成像,而不是成像的enz葡萄糖磷酸化,例如难以使摄取机制饱和的葡萄糖磷酸化,具有挑战性

受体成像探针具有非常低的分子浓度是很重要的

即使是少量摩尔量的成像剂也可能使受体饱和,限制了受体可视化的能力

表达和增加非特异性结合的背景(14)因此,肿瘤受体的分子成像主要局限于放射性核素成像(PET和SPECT),利用它可以产生具有微摩尔至皮摩尔浓度的成像探针的图像重要的是注意,合适的受体显像剂的标准不同于受体靶向药物的标准虽然药物的选择性需要对非肿瘤组织药物作用没有明显毒性的肿瘤有影响,但需要高靶标摄取和成像中的低图像背景限制了放射性药物l选择性和背景清除可能比治疗药物更严格雌激素-ER系统是与癌症相关的受体系统的说明性例子(15)ER在女性生殖生理学中是重要的,并且选择性地在各种正常组织 - 最明显的是乳腺,子宫,卵巢,骨和垂体组织(9)雌二醇是ER的天然存在的激动剂配体通过ER的雌二醇作用的分子机制已被充分研究(3,9)雌二醇是亲脂性的,允许通过细胞膜进入ER,一种核受体ER具有2种受体亚型:ER-α和ER-βER-α主要作为与乳房和女性性器官功能相关的下游事件的激活剂

ER-beta的功能还不太清楚;在某些情况下,ER-β可通过与ER-α形成异二聚体来抑制ER-α(16)雌二醇与细胞核中的ER-α结合导致受体二聚化,并允许与称为雌激素反应的特定DNA序列相互作用元素(15),导致靶基因转录的选择性调节ER激活导致不同组织中的不同生理作用大部分组织特异性似乎可归因于与ER同源二聚体和雌激素反应元件相互作用并且可能影响的共调节因子

基因转录的模式(15)在子宫中,雌激素猎杀ER刺激子宫内膜生长,对于维持妊娠期子宫 - 胎盘单位功能至关重要雌二醇可促进新骨形成,对维持骨密度非常重要,尤其是女性(9,17)此外,雌激素主要通过其对血脂的有益作用影响心血管系统 在乳腺组织中,雌二醇促进导管上皮细胞增殖,是刺激泌乳的关键成分雌激素是子宫内膜和许多乳腺癌的既定生长因子

超过70%的乳腺癌表达ER,雌二醇和其他雌激素是肿瘤生长的关键刺激因素

基于内分泌系统治疗的目标(内分泌治疗)(23,18-21)组织特异性共调节因子与配体-ER二聚体相互作用,当它们与ER结合时可能影响不同配体的生理作用

例如,已知的药物因为选择性ER调节剂(SERMs)在不同组织中表现出不同程度的ER激动剂或拮抗剂行为,这种效应被认为是基于不同组织中ER共调节因子的差异表达(9)ER激动剂的循环水平是可变的但在正常人体生理学(IT)中受到严格调节激动剂雌二醇有两个来源:绝经前妇女卵巢中的合成和从肾上腺类固醇转换,主要通过各种组织中存在的芳构化(和芳香酶) - 最明显的是脂肪,乳腺组织和乳腺癌(22,23)绝经前雌二醇水平因月经周期的不同而不同在中期达到高达500 pg / mL(17 nM)的水平(17)在绝经后的女性和男性中,水平通常低于30 pg / mL(01 nM)雌二醇是非常亲脂的,通常略高于脂肪含量较高的组织中的浓度,提供非特异性摄取的机会循环雌二醇主要是蛋白质结合这种结合具有高亲和力,但对性激素结合球蛋白(SHBG或SBP)的能力低,亲和力低但高白蛋白的能力(24,25)大部分循环雌二醇与SHBG结合,其余与白蛋白结合(24)与SHBG和ER的结合似乎对正常的雌激素生理学很重要,并且似乎也是如此

对ER成像剂很重要(25-27)SHBG的生理作用之一似乎是雌激素代谢的调节(25)雌二醇在肝脏中高度代谢雌酮和雌酮的雌酮和结合物(29)并进入肠肝循环循环(30-32)与肝脏SHBG结合,小肠中结合雌激素的重吸收在调节正常生理学中的雌二醇水平中起重要作用(24,28)ER成像的考虑因素包括需要低注射摩尔剂量以保持低于生理水平(通常为30 pg / mL或更高),成像剂需要与ER和转运蛋白(SHBG)正常的雌激素代谢和排泄途径结合,并且非特异性血液和亲脂组织中的结合(33)在我们研究肿瘤受体成像的其他方面时,我们将在以下章节中更详细地讨论这些因素

总体而言,这些考虑的复杂性ER生理学强调需要详细了解受体药理学和生理学在开发肿瘤受体成像方法中的作用肿瘤受体的生物学和生理学大多数在癌症中重要的受体系统的生物学作用来源于它们在癌症起源组织中的作用

肿瘤受体在亲本细胞谱系中表达并具有确定的生理功能

例如,ER表达对正常乳腺上皮细胞的功能至关重要(9,15)当雌二醇与导管上皮ER结合时,它会刺激乳腺生长,维持和生理功能(9,15)许多肿瘤受体在促进癌变或肿瘤生长方面也起着重要作用,就像乳腺癌和前列腺癌中的类固醇受体一样(34)对肿瘤生长的受体途径的依赖使得受体是治疗的理想靶点,因为受体启动信号的中断将导致受体停止肿瘤生长和肿瘤细胞死亡(3,10)对于在正常亲代细胞谱系中表达的许多肿瘤受体,受体的表达水平与正常细胞相当,肿瘤生长刺激与其他因素一致肿瘤细胞生长失调这种机制似乎是类固醇受体的情况,尽管在某些情况下可能会发生基因扩增(35) 对于其他受体,受体的过表达导致信号通路的异常刺激

这种机制的实例包括肺癌中的EGFR和乳腺癌中的HER(3,10,36)

在这种情况下,异常表达(过表达)成为重要标记用于激活途径并预测针对靶标的治疗的可能功效例如,HER2的过表达高度预测对trastu7,umab(针对HER2的单克隆抗体)的反应(37)在所有情况下,知识受体表达水平可能在不同肿瘤中甚至在同一肿瘤的不同部位有很大差异,需要推断受体导向治疗对肿瘤受体系统有效的可能性,配体和受体都存在相当大的变异性

配体可能是天然存在的小分子,如雌二醇和睾酮,在内分泌器官中合成和分泌,成功h作为肾上腺,卵巢和睾丸,或由不同类型的内分泌细胞组装和分泌的肽(38)受体可位于细胞膜上,例如EGFR和SSTR(36)或定位于细胞内,例如,细胞核中的类固醇受体(9)在某些情况下,例如类固醇受体,激动剂配体与受体的结合是很好理解的,并且结合和途径激活之间存在明显的因果关系(15)在其他情况下例如HER2,配体 - 受体结合激活该途径的药理学意义尚不清楚;然而,受体靶向治疗仍然可以有效地通过拮抗作用中断信号通路(10,39)肿瘤受体靶向治疗的方法各不相同在许多情况下,受体靶向拮抗剂与受体结合并阻断正常的激动剂配体结合和激活途径;例如,药物他莫昔芬和氟他胺分别阻断ER和雄激素受体(AR)(9,40,41)许多受体阻断剂具有与天然配体相似的结构,并且设计用于结合相同的结构

网站作为激动剂;抗雌激素和抗雄激素的例子也可以通过免疫识别来结合阻断剂;例如,药物曲妥珠单抗和西妥昔单抗分别与HER2和EGFR结合(36)另一种治疗策略是耗尽配体这种方法对于乳腺癌中的雌激素和ER非常有效,其中使用芳香酶抑制剂具有取得了相当大的成功(22,23)芳香酶抑制剂,该药物不是受体拮抗剂配体,而是阻止天然存在的激动剂配体雌二醇和雌酮合成的酶抑制剂(22)芳香酶抑制剂阻断肾上腺素的转化雌激素类固醇,绝经后妇女雌激素的主要来源,降低血清和局部肿瘤环境中的雌激素浓度(42)芳香酶抑制剂现在是ER表达的绝经后患者的一线佐剂和原发性转移性乳腺癌治疗肿瘤(43)尽管肿瘤受体在肿瘤发生和肿瘤生长,肿瘤受体中具有重要性并不总是癌症治疗的有效目标,因为一些癌症可以独立于受体激活而维持生长在某些情况下,生长独立性伴随着受体表达的丧失或减少,例如ER阴性乳腺癌(3)In在这种情况下,受体表达的缺失表明受体靶向治疗成功的可能性微乎其微

在其他情况下,即使受体仍然存在,生长不需要受体途径激活例如,尽管70%的乳腺癌表达了ER,只有50%-75%的ER表达原发性乳腺癌对内分泌治疗有反应,甚至更少的复发性肿瘤反应(3)冗余生长途径可能使受体系统不再需要维持肿瘤生长后一种情况似乎发生乳腺癌既表达ER又过表达HER2,并且通常对内分泌治疗有抵抗力,即使保留ER表达也是如此(4 4) 这些实例说明尽管肿瘤受体表达对于功能性途径是必需的,但受体表达并不一定能保证受体靶向治疗的成功

因此,患者选择的方法是顺序的

第一步是受体表达的测定,因为没有受体表达总是表明受体途径不是治疗的合适靶点在选择受体表达的患者后,下一步是通过评估对受体靶向治疗的反应来证明该途径是功能性的和必需的

范式为肿瘤受体成像的目标奠定了基础肿瘤受体成像的特殊考虑肿瘤受体成像对放射性药物和成像方法的设计提出了独特的挑战大多数受体对其配体具有高亲和力,并且在纳摩尔浓度的配体上具有活性

原因,无线电具有高比活性的药物是必不可少的即使是少量的成像剂也可能使受体饱和并限制了可视化受体表达的能力(14,33)因此,放射性核素成像(PET)对肿瘤受体的分子成像最为成功

可以使用纳摩尔量的成像探针生成图像对于较大的分子,例如肽和单克隆抗体,可以使用适用于光学成像,MRI和超声成像的其他标记(表1);然而,对于小分子受体成像剂,例如用于类固醇受体的标记类固醇,放射性核素成像似乎是唯一可行的方法

对高比活性(放射性与非放射性分子的比例)的需求也对放射性药物质量控制提出了挑战( 14,33)在每次放射性药物给药之前,通常需要测量特定的活性,以确保不能使受体可视化不是由于不良的特异性活性导致标签的选择取决于受体成像探针的性质

例如,神经内分泌肿瘤的生长抑素成像需要使用与天然存在的肽激素生长抑素密切相关的标记肽(45)在这种情况下,成像分子足够大,可以使用螯合基团和放射性金属标记而不会丢失受体结合已经成功地开发了多种生长抑素成像剂ngle-光子发射体(^ sup 111 ^ In和^ sup 99m ^ Tc)和正电子发射体(^ sup 68 ^ Ga和^ sup 64 ^ Cu)(46-48),对于较小的分子,同位素标记可能显着影响结合对于受体,与转运蛋白的结合以及体内代谢在这种情况下,放射性核素和成像标记位置的选择可能相对有限,例如对于ER成像剂(14)已经对单光子进行了大量工作用于ER成像的发射和正电子发射卤化物(49-51),但研究表明,^ sup 18 ^ F是PET ER成像最有吸引力的标记(14)氟是一种小卤素,其中可以在雌激素的几个位置,同时保留ER和SHBG的结合亲和力(5253)此外,^ sup 18 ^ F具有足够长的半衰期,以允许配体的多步合成(52,54)以及靶组织的摄取和消除在成像过程中通过非目标组织(14,55);此外,PET的使用允许区域受体结合的定量成像对于小分子,标记的位置也可能是重要的对于ER成像^ sup 18 ^ F在16-α位置取代甾体类似物雌二醇产生^ sup 18 ^ F-16-α-17-β-fluoroestradiol(^ sup 18 ^ F-FES)导致靶组织高度选择性摄取,子宫与血液比率为39(52)改变分子或标记可能有意想不到的结果例如,^ sup 18 ^ F标记的moxestrol(^ sup 18 ^ F-FMOX)另一种ER成像剂,开发的目的是减少新陈代谢和增加ER结合体外和大鼠的临床前研究表明更好体外ER结合和未成熟大鼠的子宫摄取增加,对于^ sup 18 ^ F-FOX(2656)然而,^ sup 18 ^ F-FMOX在人类研究中表现不佳 对这些发现的解释是,对于类固醇转运蛋白SHBG的不良结合可能限制了其在人类中的效用大鼠缺乏SHBG(25);因此,大鼠中有效的成像剂在这个例子中,促进ER结合增加的成像分子的变化不利地改变了与SHBG的结合,导致表现更差的化合物

这个例子说明了要求很高的性质用于肿瘤受体成像的放射性药物设计以及从实验室工作台到床边的每个开发步骤的验证需求由于这些原因,需要大量的临床前工作和患者的早期测试来开发和验证受体成像剂(33)In体外研究必须证实放射性药物的高亲和力受体结合作为发育的起点随后,体外和体内动物模型必须证明结合对受体具有特异性,并且过量的未标记的天然配体或合适的对受体具有特异性的替代物,可取代或阻断放射性药物的结合体内清洁在临床前模型和早期患者研究中,ce,代谢和生物分布必须确认足够的示踪剂清除率,以显示肿瘤的摄取,但足够慢的血液清除和代谢,以允许富含受体的组织摄取,定义标记代谢物的性质也很重要,因为一些代谢物可能与受体结合,而其他代谢物可能不结合

例如,在人类中,F-FES标记的代谢物主要以不与受体结合或可接近核受体的结合物的形式存在

因此,代谢物有助于非特异性图像背景(27,55,57)此外,非特异性结合的评估很重要;非特异性结合必须足够低,以避免干扰目标部位肿瘤摄取的可视化和量化

受体成像对图像采集和分析提出了一些额外的挑战因为受体表达的缺失可能比受体的存在更重要,成像方法必须能够量化低水平的放射性药物摄取并可靠地识别肿瘤存在但受体成像剂摄取低或不存在的情况这种方法需要多模态成像组合功能成像和解剖成像,如PET / CT或SPECT / CT对于定位肿瘤部位可能是必不可少的,在肿瘤部位可以定量检测受体成像探针的摄取因为单独通过解剖成像可能难以识别活动性肿瘤部位,因此可能需要对齐肿瘤受体图像用另一种肿瘤成像探针获得的图像,例如^ sup 18 ^ F-FD G,鉴定可行的肿瘤我们用这种方法进行乳腺癌的ER成像; ^ sup 18 ^ F-FDG PET通过^ sup 18 ^ F-FES PET鉴定活动性乳腺癌的位点以评估ER表达(图1)

对不同功能图像进行核心培养可能是有益的;例如,对于PET / CT和SPECT,解剖图像可以用作coregi strati on的基础

最后,因为放射性药物摄取可能接近或接近非肿瘤组织中的背景摄取,对物理相关背景的成像进行精确校正诸如散射光子之类的计数是至关重要的另一个潜在问题是在确定整体图像时将成像探针转运和结合的影响分开运输障碍可能会限制成像探针在体内获得肿瘤受体表达的位置因此,可能难以从单个静态图像确定在肿瘤部位是否缺乏放射性药物摄取是由于缺乏受体表达还是缺乏成像探针的递送这种情况不太可能成为问题

小的,亲脂性的分子,如类固醇成像剂,但可能是肽,特别是单克隆抗体的重要考虑因素h情况,更复杂,动态成像采集,以及更详细和动力学分析图1 ER表达的不同模式的例子通过^ sup 18 ^ F-FES PET测量两名患者都有表达ER的骨转移肿瘤,两者都用内分泌治疗 (A)对于该患者,预处理^ sup 18 ^ F-FDG和^ sup 18 ^ F-FES PET扫描显示在^ sup 18 ^ F-FDG PET所见的活动性疾病的所有部位的^ sup 18 ^ F-FES摄取随访^ 1 18 F-FDG PET扫描显示芳香酶抑制剂治疗开始后对治疗的反应(B)对于该患者,在^ sup 18 ^ F-FDG PET扫描中观察到的疾病部位没有摄取(小)箭头)随访^ 1 18 F-FDG PET扫描显示随后的疾病进展(小箭头)与内分泌治疗(转载许可(84))肿瘤受体成像实例类固醇受体癌症中的类固醇受体靶标包括ER和乳腺癌中的孕酮受体(PR)和前列腺癌中的AR我们首先简要回顾一下AR和PR成像的经验然后讨论ER成像,其中获得了最多的类固醇受体成像经验,与ER成像的努力相似,已经开发了多种用于AR的PET的化合物;这些已经主要针对前列腺癌成像(58-64)AR成像已被证明比ER成像更具挑战性,可能是因为雄激素与雌激素相对更紧密地结合到SHBG;尽管AR成像剂与SHBG的紧密结合似乎对产生AR图像很重要,但后者的特性可能会限制成像剂在PET时间范围内的输送(25,58)具有SHBG的狒狒的临床前研究与人类相似,表明16-β-β18-F-fluoro-5-α-二氢睾酮(^ sup 18 ^ F-FDHT)是一种有前景的PET化合物(58)早期研究用于研究

F-FDHT显示前列腺癌区域AR表达成像的前景(59,61)Larson等(61)报道了7例前列腺癌患者的显着^ sup 18 ^ F-FDHT摄取与^ sup 18 ^ F相似-FES,^ sup 18 ^ F-FDHT代谢迅速,在注射后10分钟,血液中80%的放射性以代谢物的形式存在

癌症治疗减少了^ sup 18 ^ F-FDHT在患者子集中的摄取在该研究中治疗后成像Dehdashti等(59)通过^ sup 18 ^ F-FDHT PET研究了20例前列腺癌患者并发现了upt的证据63%的患者服用; F-FDHT PET显示大量肿瘤部位尚未通过常规成像鉴定

此外,在氟他胺治疗开始后1天重新成像的12名患者的子集中,成像显示显着(> 50%)^ sup 18 ^ F-FDHT摄取的平均下降,表明测量受体拮抗剂治疗的药效学的能力这些令人鼓舞的结果支持PETAR成像的可行性,并且正在进行的研究支持AR表达成像的希望

本地化前列腺癌并可能预测对抗雄激素治疗的反应对PR成像的努力不太成功(56,65)在一项对8名原发性乳腺癌患者的研究中,Dehdashti等人发现21- ^ 18 ^ F-氟代-16α-乙基-19-孕酮在某些肿瘤中被摄取,但摄取水平与PR表达水平无关(65)

这一结果可能在很大程度上归因于亲属对于PR而言,前列腺素的低亲和力具有比AR的雄激素和ER的雌激素低几个数量级的结合亲和力(56)因此,与成像探针的特异性结合相比,相对高的非特异性结合可能限制它们的效用

用于PR成像后来的研究还表明,所测试的放射性药物在人体内迅速代谢成具有较差受体结合的代谢物(66),这一发现未被临床前模型所预测继续开发有效PR成像剂的努力(67)最有经验迄今为止,已经通过用于乳腺癌的ER成像获得了用于肿瘤的类固醇受体成像

已经针对用于ER成像的放射性药物的开发进行了相当大的努力(51)早期努力开发用于标记用溴标记的类固醇的PET标记方法;在动物和人类中使用^ sup 77 ^ Br-16alpha,17β-雌二醇获得了有希望的早期结果(68,69)为SPECT开发^ sup 123 ^ I标记化合物的平行努力也产生了有希望的早期结果(70,71)虽然各种ER成像剂已经过测试并继续开发和测试(14,53,72,71) 到目前为止,最成功的ER成像放射性药物已经被用于ER和转运蛋白SHBG的结合特性与雌二醇相似(27,52)F-FES(14,74)^ sup 18 ^ F-FES具有与雌二醇相似的结合特性

通常,在人类中,循环血浆中大约45%的18 F-FES与SHBG结合,其余大部分与白蛋白弱结合(27)^ sup 18 ^ F-FES的清除和代谢已经在动物和人类中进行过研究(55,57,7576)与其他类固醇一样,^ 18 18 F-FES迅速被肝脏吸收并在注射后不久进行代谢因此,早期血液清除迅速,达到平台期注射后20-30分钟(55)迄今为止,没有报告毒性或显着的不良反应

^ 18 F-FES辐射剂量学研究表明,与剂量相关的器官剂量可与之相当

那些与其他常见的核研究相关的研究,以及潜在的辐射风险都在可接受的范围内有效剂量当量为0022 mSv / Bq(80 mrem / mCi),接受最高剂量的器官为肝脏,013 mSv / Bq(470 mrad / mCi)(77)推荐注射剂为222 MBq(6) mCi)或更少的标记化合物也产生具有可接受的辐射剂量测定的区域ER表达的图像(7078),尽管图像质量稍低

放射性药物摄取的量化似乎对ER成像是重要的,并且这种量化对于SPECT来说,SPECT的挑战比对PET更具挑战性.18 F-FES摄取已经被证实是乳腺肿瘤中ER表达的量度

1988年,Minlun等(79)报道了^ sup 18 ^ F-FES摄取之间的极好相关性在原发性肿瘤中测量PET图像和肿瘤ER浓度,体外测量放射性配体结合后切除13例原发性乳腺肿块患者的初步比较^ sup 18 ^ F-FES摄取与来自两名患者的活检材料的免疫组织化学检测rimary和转移性癌症也显示出良好的相关性(80,80a)成像结果不一定与活检结果完美相关预期PET的ER表达和ER表达的体外测定的体内测量之间的差异,特别是在比较中放射性配体结合(例如,^ sup 18 ^ F-FES PET)和免疫识别(例如活组织检查材料的免疫组织化学检测)在最早报道的患者中,^ sup 18 ^ F-FES PET的研究中,^ sup 18 ^ F-FES摄取在原发癌,腋窝淋巴结和一个远处转移部位可见[79]研究者随后将这种放射性药物用于转移性乳腺癌的成像.16名患有弹性疾病的患者接受了^ sup 18 ^ F-FES PET; 57例转移性病变中有53例出现增加摄取,灵敏度为93%,仅有2例明显的假阳性结果(81)成像结果定量报告为每毫升注射剂量百分比(摄取),病变比例对于软组织,以及病变与未受累骨的比例同一组研究者在21例转移性乳腺癌患者的后续研究中获得了相似的结果;他们报告了体外ER测定和^ 18 F-FES PET之间总体一致性的88%(82)除了主观分析之外,已经报道了^ sup 18 ^ F-FES摄取作为标准摄取值(SUV)使用Mortimer等人(83)报道,超过I的SUV可以识别表达ER的疾病,其中21例F-FES成像的敏感性为76%且无假阳性结果,21例转移性乳腺癌患者之一ER成像优于组织取样用于确定ER表达的主要优势是能够评估ER表达的异质性Mortimer等,(83)发现17例患者中有4例(24%)患有转移性乳腺癌,因此存在不一致个体位点之间的F-FES摄取量Mankoff等(80)报道10%患有ER表达原发性肿瘤的患者在一个或多个转移部位没有吸收18 F-FES摄取

同样的初步研究,^ sup 18 ^ F-FES摄取的定量位点到位点的变异性在个体中是高的(变异系数约为30%)总共有13%的患有ER表达的原发性肿瘤的患者(6/47)在随后的一个或多个部位中具有一个或多个位点

由同一组研究人员进行的研究(84) 表达ER的肿瘤的转移部位的ER表达损失率与组织样本获得的值相当(仅略低于)并且在文献中报道(8586),表明抽样误差可能导致组织中明显的异质性

基于分析的研究在临床实践中,体外ER分析主要用作内分泌治疗的预测分析尽管在临床试验中没有进行前瞻性测试作为预测分析,但是进行了比较

在一些患者组中,F-FES摄取和对内分泌治疗的反应已经表明,作为预测性测定,可能表现为^ sup 18 ^ F-FES PET,Mortimer等人(87)表明其水平为^ 18 ^ F- FES摄取预测了对他莫昔芬的反应,证明了用于预测局部晚期和转移性环境中的反应的潜在效用40名经活检证实的ER表达乳腺癌的女性患有这种反应

在他莫昔芬治疗开始前和治疗后7-10天进行F-FES PET,并且用SUV方法评估肿瘤,并且1×F-FES PET均为1KF-FES摄取的百分比降低(应答者,55%+ - 14) %[mean + - SD];无反应者,19%+ - 17%)和肿瘤SUV的绝对变化(反应者,减少25 + - 18 SUV单位;无反应者减少05 + - 06 SUV单位)预测对他莫昔芬的反应水平^ sup 18 ^治疗前F-FES摄取也预测了对他莫昔芬的反应

任意SUV临界值20的基线水平和阴性预测值分别为79%和88%(87)没有SUV患者林登等人(84)表明,在表达ER的肿瘤患者中,最初的^ sup 18 ^ F-FES摄取测量结果与随后的6个月激素治疗的肿瘤反应相关47个转移患者来自表达ER的原发性肿瘤的乳腺癌,其中大多数曾经接受过乳腺癌治疗,许多时间和一些治疗方案,主要是挽救芳香酶抑制剂治疗,47名患者中有11名患者(23%)^ sup 18 ^定性和定量评估F-FES PET与SUV和通量计算虽然没有患者在已知肿瘤部位没有响应,但是定性检测不能显着预测对激素的反应

但是,定量结果预示着15例初始SUV小于15的患者对激素治疗有反应,而初始SUV大于15的32名患者中有11例(34%)(P)一些初步研究在乳腺癌以外的其他环境中评估^ sup 18 ^ F-FES PET Moresco等(75,76)使用类似于之前定义的通量测量的测量方法研究正常脑组织和脑膜瘤中的吸收18 ^ F-FES摄取

正常脑组织中F-FES摄取过低,无法通过PET可靠地定量雌二醇结合,在一些脑膜瘤中观察到显着的β-18-F-FES摄取

子宫内膜的选择性吸收18-F-FES在人体成像中显示,周期性变化反映了月经周期(89)据报道,通过这种方法研究的单个患者的子宫内膜癌中ISF-FES摄取(90)总体而言,PET ER成像的早期研究已显示其作为指导乳腺癌的工具的前景治疗Mortimer等(87)和Linden等(84)研究的有希望的早期结果表明,^ sup 18 ^ F-FES PET作为预测分析的潜在用途需要在涉及更多机构和客观确定适当的预测对内分泌治疗反应的预测正在进行的研究,包括前瞻性临床试验,应该确定其在乳腺癌和可能的其他ER表达肿瘤的临床试验和临床实践中的潜在用途SSTR生长抑素是由内分泌D细胞分泌的28个氨基酸的肽激动剂配体和胃肠(GI)道和胰腺中的神经元(91)SSTR是wh的膜受体通过分子分析鉴定出6种亚型(45,91)体细胞组织最常表达受体亚型2和5(91)生长抑素与受体的结合激活G蛋白,导致组织特异性的下游生理作用 这些作用的主要原因是抑制GI系统中内分泌和外分泌因子的释放(91)因此,生长抑素在GT通道的调节中起重要作用

除正常组织外,SSTR在多种肿瘤中表达

特别是内分泌肿瘤,如类癌,胃肠道和胰腺神经内分泌肿瘤,嗜铬细胞瘤,副神经节瘤,甲状腺髓样癌和垂体腺瘤(45)索马尔他汀类似物,如8-氨基酸肽奥曲肽和Ianreotide,用于治疗胃肠道内分泌因子在非恶性疾病(如难治性腹泻)和内分泌肿瘤,特别是垂体和神经内分泌肿瘤中释放(91)与生长抑素本身不同,血浆半衰期约为2分钟,奥曲肽的半衰期为15-2小时,使其适合药物治疗(91,92)在神经内分泌肿瘤的治疗中,生长抑素类似物减少症状与激素分泌过多相关的ms也可能具有直接的抗肿瘤作用(91)SSTR成像的主要焦点是神经内分泌肿瘤和相关肿瘤,包括类癌,胃肠道和胰腺神经内分泌肿瘤,嗜铬细胞瘤,副神经节瘤,甲状腺髓样癌和垂体腺瘤

(45)其他表达SSTR的肿瘤也已被研究,包括Iymphomas,脑膜瘤,elhesioneuroblastomas和肺癌(93-95)迄今为止进行SSTR成像的大多数工作使用标记的生长抑素类似物,最常见的是奥曲肽或a密切相关的肽(45)奥曲肽是一种在血浆中具有稳定性的8-氨基酸肽,不像生长抑素,其血浆半衰期小于3分钟(91)标记策略与用于较小分子的标记策略完全不同例如雌二醇用于SSTR成像的第一种化合物,1988年引入了Tyr-奥曲肽,并用于直接卤化酪氨酸(45,96)然而,目前使用最广泛使用的放射性药物使用连接的螯合基团,如二乙烯三胺五乙酸(DTPA)或1,4,7,10-四氮杂环十二烷-N,N',N“, N“' - 四乙酸(DOTA)与肽结合并螯合放射性金属,例如,在^ sup 68 ^ Ga,或^ sup 64 ^ Cu(45,97-100)目前,大多数临床SSTR成像是使用药物进行的,也可以用药物来进行(Octreoscan; Mallinckrodt),经美国食品和药物管理局批准用于临床SSTR成像(101)最近的研究(48,98,100,102103)检测了用正电子发射体标记的奥曲肽样化合物(如^ sup 64 ^ Cu-和^ sup 68 ^ Ga标记的肽,利用PET提供的更高的空间分辨率和更容易的图像定量而不是SPECT(104-106)在2个正电子发射标记中,^ sup 68 ^ Ga可方便地从发生器获得但是缺点是正电子范围高于^ sup 64 ^ Cu表达SSTR的肿瘤的成像已应用于肿瘤检测和分期,预测对治疗性生长抑素的反应,以及SSTR定向放射性核素治疗的治疗计划(45,92) )最广泛测试和临床接受的适应症是肿瘤分期,其中SSTR成像已成为类癌和其他神经内分泌肿瘤临床常规的一部分(45,99,101)这些肿瘤通常来自肠道或其他肿瘤

腹部结构,通过常规解剖学成像可以识别具有挑战性

此外,良好分化的神经内分泌肿瘤具有相当有限的1SF-FDG摄取,限制了18F-FDG PET在神经内分泌肿瘤分期中的有效性(104)大多数比较显示SSTR成像,主要与^ sup 111 ^ In标记化合物,对神经内分泌肿瘤定位的敏感性和准确性高于其他方式,支持其在临床实践中的持续应用(45,107),SSTR成像对神经内分泌肿瘤治疗有显着影响,使其在临床管理中有效(108)组合模式(SPECT / CT和PET / CT)成像增加了SSTR成像的影响,特别是在直接组织取样或手术切除方面(109,UO)最近的研究表明使用PET标签,如^ sup 68 ^ Ga,以及PET / CT在这方面可能特别有效(47) 研究表明,标记肽与SSTR的结合和从血浆中清除的速度足够快,可以在注射后45分钟对区域SSTR浓度进行可视化和定量,这是^ sup 68 ^ Ga短半衰期所必需的( 111)一些研究还检测了SSTR成像探针摄取的存在与否,作为对生长抑素治疗反应的预测因子,类似于研究乳腺癌对内分泌治疗反应的预测因子

尽管已经有一些有希望的研究(112),但结果是可变的,并且这种适应症在临床实践中不如简单的肿瘤定位和分期

在应答预测中,有几个因素导致SSTR成像的成功率低于ER成像: SSTR成像研究主要是非定量的,生长抑素治疗在细胞减少术中的疗效有限,并且在缓慢生长的肿瘤中难以测量反应rs,如神经内分泌肿瘤(91)SSTR指导治疗对SSTR表达的影响也可能是一个混杂因素;一些研究表明生长抑素本身可能影响受体表达和标记类似物的摄取,而不是严格竞争的方式(113)放射性核素标记的SSTR配体中迅速出现的焦点是SSTR指导的放射性核素治疗(92)神经内分泌肿瘤可以呈现常规化疗常常难以治疗的晚期广泛疾病(38)然而,它们通常是慢慢生长的肿瘤,因此轻微的反应或疾病稳定可以导致相当长的生存期(114)在这方面,放射性核素治疗标记的SSTR配体已经有效治疗晚期神经内分泌肿瘤(92,115)最早的研究使用^ sup 111 ^ In-DTPA- pentelriotide和显示高达80%的疾病稳定率(92,116)最近的研究使用了^ sup 90 ^ Y - 和^ sup 177 ^ Lu标记的化合物,与放射性核素治疗相比具有一些优势^ sup ^ 90 ^ Y是纯β-e具有高能量β排放的微米; ^ sup 177 ^ Lu具有中间能量β排放,并且具有比^ 111更长的半衰期

在一些研究中已经显示客观响应率高于使用^ sup 111 ^ In获得的客观响应率,并且一些最近的研究已显示出显着的改善

进展和生存的时间(92,117,118)为了指导SSTR指导的放射性核素治疗,SSTR成像是显示所有已知肿瘤部位标记肽的摄取和估计辐射剂量测定的关键(92)用于剂量测定,使用鉴于PET能够量化放射性药物生物分布,PET放射性药物特别有用(97)最近的研究表明,与解剖学成像融合的放射性核素SSTR成像可以非常有效地靶向脑膜瘤(119)这种方法提供了另一种新的SSTR应用指导治疗中的成像,即指导共形放射治疗总之,放射性核素SSTR成像和SSTR指导的放射性核素治疗一直是我在表达SSTR的肿瘤,特别是神经内分泌肿瘤的诊断和治疗中具有重要意义尽管用标记的间碘苄基胍和3,4-二羟基苯丙氨酸等化合物进行的基于非受体的成像也在这些肿瘤类型的诊断中发挥了作用(47,99) ),SSTR的特异性成像仍然是一个重要的和不断发展的临床工具,具有诊断和治疗应用生长因子受体第三个和稍微不同的受体成像实例涉及EGFR途径,最近作为治疗和成像靶点受到了相当多的关注( 10,36)EGFR是一种膜表面受体,可与激动剂如EGF和转化生长因子相互作用;然而,受体激活是复杂的,并且配体 - 受体相互作用的确切性质尚不完全清楚(4,39)似乎EGFR途径的激活涉及多达4种相关受体,即erbB1-erbB4(也称为HERI-HER4) ),在存在和不存在配体的情况下形成同源二聚体和异二聚体(10,39) 这些受体相互作用的结果是特定酪氨酸激酶的激活和一系列下游反应导致不同的生物学后果,包括细胞增殖,血管生成和对细胞凋亡的抗性(10,39)EGFR途径已被牵连到许多癌症类型的发病机制并且作为一种治疗靶点已经受到最近的关注(410,39)最着名和广泛研究的方法是针对肺癌和头颈癌的EGFR(erbBI,HER1)治疗和针对的治疗用于乳腺癌的erbB2(HER2或HER2 / neu)(4)治疗策略针对膜受体,通常使用单克隆抗体(例如,用于EGFR的西妥昔单抗和用于HER2的曲妥珠单抗),或靶向具有小分子抑制剂的酪氨酸激酶(例如,厄洛替尼)对于EGFR)(4)图2治疗前(A)和治疗前1天(B),5天(C),8天(D)和12天(E)的表达HER2的乳腺癌小鼠模型的图像17岁-lylamino-17-demethoxy-geldanamycin(17AAG)用^ sup 68 ^ Ga-DOTA-F(ab')2-trastuzumab图像显示在17AAG处理后不久HER2表达的早期减少,到第12天时HER2的再表达箭头表明癌症的位置(转载(145)许可)成像方法主要是平行治疗方法虽然已经有一些标记受体配体(120-122)的研究,如^ sup 111 ^ In-DTPA-EGF,迄今为止的大部分努力专注于受体特定酪氨酸激酶探针已取得一些进展(123-729);然而,酪氨酸激酶表达位点的多样性和普遍性以及亲脂性和相关的非特异性结合使得探针开发具有挑战性(123,727)迄今为止已经取得了最大的成功(并且已经进行了最多的研究)通过免疫识别获得EGFR或HER2,与治疗剂平行特异性成像探针基于放射性标记的抗体或片段(130-134)或新型构建体,如Affibodies(135,136)大多数研究已经临床前(137-141) ;然而,一些研究报道了患者的HER2成像(133,142-144).Smith-Jones等人(145,146)用曲妥珠单抗的^ sup 68 ^ Ga标记的F(ab')2片段进行的研究显示了测量的可行性

小鼠动物模型中的区域HER2表达成像结果清楚地证明HER2表达的改变伴随着用HSP90指导的试剂(格尔德霉素类似物)进行实验性治疗以破坏蛋白质eperperone功能并减少HER2表达(图2)(745146)用^ sup 131 ^进行的研究I-或^ sup 111 ^ In标记的曲妥珠单抗证实了曲妥珠单抗对HER2和肿瘤及正常组织积聚的肿瘤表达的成像能力(133,142,147),尽管在易患曲妥珠单抗毒性的正常组织中摄取的意义存在争议,例如心脏病(133,142)也报道了一项有前景的患者早期研究,其中包括^ sup 89 ^ Zr标记的曲妥珠单抗(148)这些早期研究证明了HER2的可行性和EGFR成像,具有针对HER2和EGFR特异性定向治疗的潜力此外,最近的研究表明,改变的糖酵解是伴随EGFR途径中断的早期事件(149,150),表明HER2或EGFR联合成像的作用和^ sup 18 ^ F-FDG PET预测对靶向药物的反应其他受体成像模式和应用如目前所强调的,低浓度受体成像探针的需求限制了大多数应用的成像方式的选择对于高分子量的小分子配体亲和力和受体结合能力低,如用于类固醇受体成像的配体,需要放射性核素检测方法;最成功与高特异性活性PET化合物相关(表1)(33,56)肽配体成像,如SSTR成像,稍微灵活一些,并且用于SSTR表达的光学成像探针已经取得了一些成功(151-154)或MRI探针接近脉管系统(155)动物模型中表达SSTR的肿瘤的光学成像研究支持了肽配体光学成像的可行性Adams等(156)证明了光学成像另一种肽,EGF,带有荧光染料标签(157) 对于单克隆抗体和片段的成像,如在HER和EGFR成像中,可能有更广泛的探针,如光学,超声和MRI探针(158-163)Koyama等(164)证明了特异性荧光成像在动物模型中表达HER2的肺转移,Loo等人(765)证实了体外HER2表达与金纳米壳生物结合物的近红外成像,并且Hilger等人(/ 66)证实了荧光染料标记类似的光学方法已经进行了EGFR成像测试(167-169)结合HER2和凋亡探针的多参数光学成像揭示了小鼠模型中的靶标表达和早期肿瘤反应,光学方法用于研究胶质瘤模型中EGFR定向治疗的反应( 770)使用与钆或磁性纳米粒子结合的特异性抗体的临床前研究证明了MRI抗体成像在细胞中的可行性(171)和动物模型(159)可行性在早期体外研究和模拟体内研究中证实了与HER2特异性抗体结合的基于纳米颗粒的超声探针的数量(160,172)除了检测和治疗指导外,受体成像的一种新应用是基因治疗,其中使用了受体作为PET报告系统和受体成像的一部分已被用于一些最早的研究,旨在跟踪基因转染(173)和载体传递(174-176)这种方法可用于肿瘤成像,适当选择受体是必须的;通常,受体必须是未被非转染的肿瘤或宿主组织表达的受体,并且在肿瘤将被成像的部位不期望摄取受体

此外,重要的是报告基因的表达不引起免疫

反应实例包括使用SSTR系统在非SSTR表达组织中传递载体(174-176)和ER成像用于评估基因转染(177,178)结论肿瘤受体在许多恶性肿瘤的生物学中很重要受体生理学是一个重要组成部分肿瘤发病机制,生长和转移的特点大多数配体 - 受体系统的高亲和力,低容量性质是治疗干预的理想选择

受体成像可以调查整个身体的肿瘤受体表达,因此是指导受体靶向干预的理想选择

成像提出了一些挑战,最重要的是,对成像的低分子浓度的要求这一要求限制了肿瘤受体成像,主要是放射性核素方法已经开发了多种SPECT和PET肿瘤受体探针,在肽受体方面取得了显着进展,最近在类固醇受体方面取得了显着进展其他方式的受体成像研究表明,非放射性核素受体成像对于可以用肽配体或抗体成像的受体是可行的

受体在肿瘤生物学中的重要性以及预测靶向治疗反应和监测药物干预的能力表明肿瘤受体成像将继续是肿瘤受体成像的重要组成部分

肿瘤分子成像并将在癌症管理中发挥关键作用致谢这项工作部分得到NTH资助P01CA42045,R01CA72064和RR17229的支持参考文献1 Kaklamani V,O'Regan RM乳腺癌新靶向治疗研究On Oncol 2004; 31(2 ,suppl 4):20-25 2 Osborne CK,Yochmowitz MG Knight WA III McGuire WL价值雌激素和孕激素受体治疗乳腺癌癌症1980; 4602 suppl):2884-2888 3 Sledge GJ McGuire W人类乳腺癌中的类固醇激素受体Adv Cancer Res 1983; 38:61-75 4 Baselga J,Arteaga CL关键更新癌症中表皮生长因子受体靶向的新趋势J Clin Oncol 2005; 23:2445-2459 5 Mankoff DA,Eary JF,Link JM,等人肿瘤特异性正电子发射断层扫描成像:[^ sup 18 ^ F]氟脱氧葡萄糖和超越Clin Cancer Res 2007; 13:3460-3469 6 Mankoff DA,O'Sullivan F,Barlow WE,Krohn KA结果时代的分子成像研究:个体化癌症治疗的测量结果Acad Radiol 2007; 14:398-405 7 Krohn KA配体 - 受体结合的物理化学鉴定了受体图像分析的一些局限性Nucl Med Biol 2001; 128:477-483 8 Krohn KA,Link JM 解释酶和受体动力学:保持简单但不太简单Nucl Med Biol 2003; 30:819-826 9 Riggs BL,Hartmann LC选择性雌激素受体调节剂:作用机制和应用于临床实践N Engl J Med 2003; 348:618-629 10 Yarden Y EGFR家族及其在人类癌症中的配体:信号传导机制和治疗机会Eur J Cancer 2001; 37(suppl 4):S3-S8 11 Dorsam RT,Gutkind JS G蛋白偶联受体和癌症Nat Rev Cancer 2007; 7:79-94 12 Sherman SI,Angelos P,Ball DW,et al Thyroid carcinoma J Natl Compr Canc Netw 2007; 5:568-621 13 Campbell FC,Elston CW,Blamey RW,et al Quantitative原发性乳腺癌中的雌二醇受体值和转移至内分泌治疗的反应Lancet 1981; 1:1317-1319 14 Katzenellenbogen JA,Welch MJ,Dehdashti F用于乳腺癌成像的雌激素和孕激素放射性药物的开发Anticancer Res 1997; 17:1573- 1576 15 Katzenellenhogen BS,Fang H,Ince BA et al Es trogen receptor:配体鉴别和抗雌激素作用Breast Cancer Res Treat 1993; 27:17-26 16 Stein RA,McDonnell DP雌激素相关受体α作为癌症的治疗靶点Endocr Relat Cancer 2006; 13(suppl 1):S25-S32 17 Hammond G类固醇激素作用在:Parker M,ed细胞外类固醇结合蛋白纽约纽约:牛津大学出版社; 1993:210 18 Pujol P,Hilsenbeck SG,Chamness GC,Elledge RM乳腺癌中雌激素受体水平升高超过20年癌症1994; 74:1601-1606 19 Cigler T,Goss PE乳腺癌辅助内分泌治疗癌症J 2007; 13 ; 148-155 20 Dunnwald LK,Rossing MA Li CI激素受体状态,肿瘤特征和预后:乳腺癌患者的前瞻性队列乳腺癌研究2007; 9:R6 21 Li CI,约会JR,Malone KE侵袭性乳房发病率癌症通过激素受体状态从1992年到1998年J Clin Oncol 2003; 21:28-34 22 Kuerer HM,Buzdar AU,Singletary SE生物学基础和芳香酶抑制剂在治疗乳腺浸润性癌中的演变作用J Surg Oncol 2001; 77:139-147 23 Reed MJ,Purohit A芳香酶调节和乳腺癌Clin Endocrinol(Oxf)2001; 54:563-571 24 Pan CC,Woolever CA,Bhavnani BR马雌激素的转运:结合和未结合的马雌激素的结合人血清蛋白J Clin Endocrinol Metab 1985; 61:499-507 25 Petra P血浆性类固醇结合蛋白(SBP或SBHG):对结构,分子生物学和功能的最新发展的批判性综述J Steroid Biochem Mol Biol 1991; 40:735-753 26 Jonson SD Bonasera TA,Dehdashti F,Cristel ME,Katzenellenbogen JA,Welch MJ比较乳腺肿瘤显像和q6alpha - [^ sup 18 ^ F]氟雌二醇-17β和16β - [^ sup 18 ^ F]氟代过氧化物的体外代谢比较肝细胞Nucl Med Biol 1999; 26:123-130 27 Tewson TJ,Mankoff DA,Peterson LM,Woo I,Petra P 16alpha - [^ sup 18 ^ F] - 氟雌二醇(FES)与性类固醇结合蛋白(SBP)的相互作用Nucl Med Biol 1999; 26:905-913 28 Plymate SR,Namkung PC,Metej LA,Petra PH血浆性激素结合球蛋白(SHBG)对灵长类动物17β-雌二醇代谢清除率的直接影响J Steroid Biochem 1990 ; 36:311-317 29 Bolt HM雌激素代谢:天然和合成Pharmacol Ther 1979; 4:155-181 30 Fink BJ,Christense n MS雌二醇和雌三醇口服给予卵巢切除术妇女的生物利用度Maturitas 1981; 3:289-294 31 Scharl A,Beckman MW,Artwohl JE,Kullander S,Holt JA快速肝脏代谢,尿液和胆汁排泄,以及16α-的肝脏循环radiiodio-17beta-estradiol Int J Radiat Oncol Biol Phys 1991; 21:1235-1240 32 White CM,Ferraro-Borgida MJ,Fossati AT,et al

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